Questa scoperta rappresenta un passo importante verso una migliore comprensione della Leishmania negli esseri umani e, in particolare, la resistenza del parassita al trattamento, la sua patogenicità e la sua mobilità in diversi tessuti. Il nuovo sviluppo, che mostra l'instabilità genomica di Leishmania, potrebbe aprire la strada per individuare meccanismi che facilitano la resistenza al trattamento e aiutare a scoprire nuovi marcatori per migliorare la diagnosi e la prognosi di pazienti. La leishmaniosi è una delle cinque più importanti malattie infettive in tutto il mondo, con circa 350 milioni di persone a rischio di infezione. La malattia causa un ampio spettro di manifestazioni cliniche nelle sue tre forme (cutanea, viscerale e mucocutanea) a seguito di un'infezione da parte delle diverse specie di Leishmania. Questi parassiti unicellulari sono adattati a un gran numero di ospiti. Crescono come parassiti extracellulari all'interno della mosca della sabbia che a sua volta trasmette la Leishmania a diversi vertebrati, come, ad esempio: roditori, cani e umani. Una volta nell'ospite la Leishmania cresce all'interno delle cellule del sistema immunitario, principalmente nei macrofagi, causando varie patologie che possono portare alla morte dell'ospite. La leishmaniosi è una delle malattie più trascurate che attrae meno l'attenzione. Non esiste ancora un vaccino per gli esseri umani e ci sono solo alcuni trattamenti, tutti con importanti restrizioni in relazione alla loro somministrazione, tossicità o costo. Per maggiori difficoltà, una delle principali caratteristiche biologiche di Leishmania è la sua capacità di adattarsi a un gran numero di fluttuazioni imprevedibili all'interno del suo ospite e quindi ostacolare il suo trattamento. Ad esempio, generando facilmente resistenze alle nuove terapie.
Per identificare i meccanismi genetici che consentono l'adeguamento genomico della Leishmania, gli scienziati dell'Institut Pasteur di Parigi e il Centro de Regulación Genómica (CRG) a Barcellona, in collaborazione con i ricercatori dell'Institut de Médecine Tropicale (IMT) d’Anvers e dell’Université de Montpellier, hanno sviluppato nuove tecniche di genomica comparativa basate sulle analisi in silicio e sul sequenziamento delle nuove generazioni (NGS).
Il loro lavoro, pubblicato sulla rivista Nature Ecology and Evolution, mostra per la prima volta l'esistenza di una relazione tra variazioni nel numero di copie di un cromosoma e selezione di nuovi alleli importanti per la sopravvivenza della Leishmania. L'aspetto più sorprendente di questo lavoro è l'osservazione che la Leishmania riesce a combinare la selezione degli alleli e il mantenimento di una grande diversità genetica. Normalmente, questi due processi dovrebbero escludersi a vicenda e ci si aspetta che un parassita sotto forte selezione perda la sua diversità genetica. Al contrario, nella Leishmania, frequenti duplicazioni di cromosomi consentono di combinare entrambi i processi. Quindi, il parassita mantiene la sua diversità permettendo che la stessa combinazione di alleli sia selezionata simultaneamente in individui geneticamente diversi. Gerald Späth, Direttore dell'Unité Parasitologie Moléculaire et signalisation all’Institut Pasteur di Parigi, che ha guidato la parte sperimentale dello studio, commenta: "Quasi tutta la ricerca di base, applicata e la clinica della Leishmania si effettua con parassiti coltivati a lungo termine. Il nostro studio mostra che il genoma del parassita si evolve molto velocemente. È importante tenerlo a mente per studiare la biologia del parassita e cercare nuovi biomarcatori, trattamenti o possibili vaccini. La ricerca futura sulla Leishmania dovrebbe essere fatta in modo più integrale in modo da prendere in considerazione le interazioni genetiche tra il parassita, l'ospite vertebrato e l'insetto vettore, in condizioni clinicamente rilevanti, ad esempio utilizzando parassiti di cultura a breve termine e l'applicazione di sequenziamento diretto dei tessuti. "
Cedric Notredame, leader del gruppo presso il Centro de Regulación Genómica (CRG) di Barcellona, che ha guidato la genomica comparativa di questo studio, spiega: "C'è sempre stata la convinzione che l'amplificazione genica sia un modo per l'adattamento, ma ora, il nostro lavoro mostra che nella Leishmania l'evoluzione ha usato questo meccanismo al punto da renderlo un passaggio essenziale nel ciclo di vita del parassita. Una parte importante del lavoro mostra che altre varianti complesse aneuploidi svolgono un ruolo importante in alcuni tipi di cancro e noi crediamo che il grande accumulo di dati genomici a nostra disposizione ora in combinazione con tecniche innovative in Silicio - come quelle che abbiamo usato per questo studiare - ci permetteranno presto di avere una migliore comprensione della relazione tra aneuploidia e selezione di alleli ".
Il professor Jean-Claude Dujardin dell'Institut de Médecine Tropicale (IMT) d’Anvers, dice: "Ci sono voluti più di cinque anni per compilare una serie senza precedenti di dati genomici dai campioni clinici nel subcontinente indiano e pubblicare una prima analisi l'anno scorso. Una grande caratteristica della scienza moderna è che tutti i dati genomici debbono essere resi pubblici consentendo nuove partnership, come quella risultante in questo lavoro che ora stiamo presentando. Ha inoltre permesso di stabilire una nuova collaborazione tra ITM, Institut Pasteur e CRG per combattere le malattie infettive ".
I risultati di questo studio originale sono molto importanti per altre malattie umane dipendeni da instabilità genomica, come le infezioni fungine o il cancro, e aprire nuove strade alla scoperta di trattamenti per la Leishmania basati sull'ospite e la dipendenza metabolica del parassita per prevenirne l'evoluzione adattativa della resistenza ai trattamenti da parte dei parassiti.
Sulla base dei risultati riportati in questo lavoro e al fine di studiare la biologia e l'epidemiologia della Leishmania in un contesto più rilevante clinicamente il Dr. Gerald Späth ha istituito il Consorzio Internazionale 'LeiSHield' (www.leishield.org), coordinando l'equipe dell'Institut Pasteur e i gruppi internazionali che inizialmente è stato finanziato dalla Direzione Internazionale dell'Institut Pasteur. Quest Consorzio ha beneficiato di una sovvenzione di 1,7 milioni di euro di finanziamento dalla Commissione Europea Orizon 2020.
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https://www.scienzaonline.com/scienceonline/item/1756-el-genoma-de-leishmania-revela-c%C3%B3mo-este-par%C3%A1sito-que-afecta-12-millones-de-personas-se-adapta-a-cambios-ambientales.html
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